Un grupo de científicos del Mayo Clinic College of Medicine and Science y la Harvard T.H. Chan School of Public Health descubrió un circuito molecular que regula la capacidad de las células pulmonares para regenerarse después de una lesión.
Se trata de un hallazgo que redefine el conocimiento sobre cómo se desarrolla y se repara el pulmón y abre la posibilidad de diseñar nuevos tratamientos contra enfermedades, como la fibrosis pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y los daños causados por infecciones respiratorias graves, como covid-19.
El estudio, publicado en Nature Communications bajo el título A molecular circuit regulates fate plasticity in emerging and adult AT2 cells, fue encabezado por Douglas G. Brownfield, investigador del Mayo Clinic, junto con Amitoj S. Sawhney y Brian J. Deskin, en colaboración con especialistas de la Universidad de Harvard y del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) de España.
¿Cómo se regenera el pulmón?
Los investigadores hallaron que las células alveolares tipo 2 (AT2), encargadas de producir surfactante y reparar el tejido pulmonar, conservan una “ventana de plasticidad” durante los primeros días de vida. En ese periodo pueden transformarse en células tipo 1 (AT1), que permiten el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono.
“Nuestros resultados muestran que las células AT2 recién formadas retienen la capacidad de cambiar su destino por más tiempo del que se creía”, explicó Amitoj S. Sawhney, primer autor del estudio.
“Esto significa que el pulmón tiene un potencial de reparación mucho mayor, especialmente en etapas tempranas de la vida”.
Mediante técnicas de secuenciación de una sola célula y estudios en modelos animales, el equipo observó cómo las AT2 aparecen a partir del día embrionario 15.5 en ratones y se conectan con el tejido pulmonar circundante mediante un proceso llamado 'unión interlumenal', esencial para formar correctamente los alvéolos (pequeñas estructuras pulmonares donde ocurre el intercambio gaseoso).
El "interruptor genético" que define la reparación
El estudio reveló que la regeneración pulmonar depende de un circuito molecular formado por tres componentes clave: el complejo PRC2, el gen C/EBPα y la proteína DLK1. Juntos actúan como un “interruptor” que decide si una célula mantiene su función o se transforma para reparar el tejido.
“C/EBPα funciona como un freno que detiene la capacidad de cambio de las células AT2 cuando ya han madurado”, detalló Douglas G. Brownfield.
“Pero si ese freno se libera, las células pueden volver a un estado más flexible y regenerar el epitelio alveolar”.
Durante el desarrollo embrionario, PRC2 mantiene suprimidos los genes Cebpa y Dlk1. Cuando este control se levanta, se produce un breve pulso de DLK1 que activa la señalización Notch, desencadenando la diferenciación alternada de células AT1 y AT2, en un patrón que da forma a los alvéolos.
“El circuito PRC2–C/EBPα–DLK1 funciona como un reloj molecular que marca el momento exacto en que el pulmón se construye y se regenera”, añadió Sawhney.
¿Cómo se reactiva tras una lesión o una infección?
El equipo comprobó que este mismo mecanismo se reactiva en los pulmones adultos cuando ocurre una lesión o infección severa. En esos casos, una proteína llamada CHOP inhibe temporalmente a C/EBPα, permitiendo que las células AT2 recuperen su flexibilidad y se transformen en AT1 para reparar el tejido dañado.
“Cuando este proceso se interrumpe, las células AT2 entran en un estado defensivo que las lleva a producir moléculas antivirales y proinflamatorias, pero pierden la capacidad de regenerarse”, explicó Brownfield.
“En infecciones severas, como el COVID-19, ese desequilibrio puede determinar si el pulmón se recupera o desarrolla fibrosis”.
Nuevas opciones terapéuticas
El hallazgo abre una línea prometedora para desarrollar fármacos que activen de manera controlada los genes C/EBPα, DLK1 o el complejo PRC2, con el fin de estimular la regeneración alveolar en pacientes con daño pulmonar crónico.
“Nuestra meta es traducir este circuito molecular en una terapia capaz de restaurar la función respiratoria”, afirmó Brownfield.
“Comprender cómo las células deciden entre reparar o defender el tejido es clave para diseñar tratamientos verdaderamente regenerativos”.
Este descubrimiento, aceptado por Nature Communications en septiembre de 2025, posiciona al Mayo Clinic y a la Harvard T.H. Chan School of Public Health como líderes en el estudio de la biología regenerativa del pulmón y sienta las bases para una nueva generación de terapias contra enfermedades respiratorias.
IYC
