Una nueva generación de candidatos a vacunas contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) logró activar en seres humanos células B precursoras y conducir algunas de esas respuestas hacia etapas más avanzadas de maduración, mientras que en primates no humanos ya fue posible generar anticuerpos ampliamente neutralizantes en el suero.
Los candidatos permanecen en fases iniciales de investigación y algunos requieren una inmunización inicial, seguida de numerosos refuerzos, por lo que deberán simplificarse y demostrar eficacia protectora en ensayos clínicos.
Centro germinal: Microprocesador de la evolución inmune
La estrategia, conocida en inglés como 'germline targeting', consiste en diseñar inmunógenos dirigidos a células B precursoras muy poco frecuentes. Una primera aplicación busca activarlas, y las inmunizaciones posteriores, deben guiarlas paso a paso, hasta que adquieran las mutaciones necesarias para producir anticuerpos con capacidad de neutralizar distintas variantes del virus.
Los avances fueron presentados durante el seminario HIV Vaccine 101, organizado por la Sociedad Internacional de Sida antes de AIDS 2026, presentado por Gabriel Victora, el profesor Laurie y Peter Grauer de la Universidad Rockefeller, director del Laboratorio de Dinámica de Linfocitos e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
También contó con la presencia de Bill Schief, vicepresidente de Diseño y Selección de Antígenos e Investigación de Enfermedades Infecciosas de Moderna, profesor de Inmunología y Microbiología de Scripps Research y director ejecutivo de Diseño de Vacunas del Centro de Anticuerpos Neutralizantes de IAVI en Scripps; además de Catarina Mendes Silva, candidata a doctorado de Amsterdam UMC y la Universidad de Ámsterdam.
Victora explicó que la maduración de las células B ocurre en los centros germinales de los ganglios linfáticos y las amígdalas, donde estas células mutan, compiten entre sí y son seleccionadas hasta generar anticuerpos con mayor afinidad.
“El centro germinal es una especie de máquina de evolución en miniatura que todos tenemos en los ganglios linfáticos y las amígdalas”, señaló.
El proceso se asemeja a la evolución darwiniana: las células B producen variantes de sus receptores mediante mutaciones aleatorias y aquellas que reconocen mejor al antígeno reciben señales para continuar multiplicándose y madurando.
Las vacunaciones secuenciales buscan volver a estimular centros germinales que permanecen activos, con el objetivo de que las células previamente seleccionadas continúen evolucionando.
Victora advirtió, sin embargo, que los inmunógenos utilizados en cada etapa no deben ser demasiado diferentes, porque una distancia antigénica excesiva puede hacer que el organismo reclute nuevas células B vírgenes, en vez de seguir madurando las ya activadas.
“Volver a estimular centros germinales que siguen activos es más eficiente para reentrenar y expandir los clones de la respuesta inicial que generar centros germinales nuevos”, explicó.
El ensayo clínico IAVI G001 aportó una prueba de que la primera etapa de esta estrategia puede funcionar en seres humanos.
Se documentó cómo el inmunógeno experimental eOD-GT8 60mer activó células B precursoras de anticuerpos de la clase VRC01 en 35 de 36 participantes vacunados, equivalentes a 97 por ciento.
Cuatro semanas después de la primera aplicación, alrededor de 95 por ciento de los participantes ya presentaba esa respuesta.
“Este ensayo abrió la puerta para decir: este concepto es realista. Al menos el primer paso puede funcionar en seres humanos”, afirmó Schief, en traducción del inglés.
El resultado no significa que los participantes hayan producido anticuerpos VRC01 plenamente maduros y ampliamente neutralizantes. El inmunógeno activó las células B precursoras que podrían evolucionar hacia ese tipo de anticuerpo mediante refuerzos sucesivos.
Los anticuerpos de la clase VRC01 reconocen el sitio de unión a CD4 localizado en la envoltura del VIH, región mediante la cual el virus se acopla al receptor CD4 presente en células inmunitarias, entre ellas las células T CD4.
Por ello, la estrategia no ataca a las células T CD4. Busca generar anticuerpos que se unan a la envoltura del VIH e interfieran con el proceso mediante el cual el virus se acopla a esas células.
Schief señaló que una vacuna óptima probablemente deberá inducir varias clases de anticuerpos ampliamente neutralizantes, además de una respuesta amplia de células T. Esa inmunidad celular, sin embargo, no fue el objeto de los estudios expuestos durante la sesión.
“Creemos que una vacuna contra el VIH probablemente necesitará inducir múltiples clases de anticuerpos ampliamente neutralizantes para alcanzar suficiente potencia y amplitud frente a los diversos virus que circulan entre los seres humanos”, explicó.
Ensayos clínicos y plataformas de ARNm
Los ensayos IAVI G002 e IAVI G003 trasladaron esta estrategia a candidatos basados en ARN mensajero, o ARNm, una plataforma que facilita la producción de los diferentes inmunógenos requeridos en cada etapa.
El ARNm contiene instrucciones temporales para que las células produzcan el inmunógeno destinado a activar o guiar la maduración de las células B. No contiene VIH vivo ni puede causar la infección.
Durante el estudio G002, los participantes recibieron una primera inmunización y después un refuerzo heterólogo, es decir, un inmunógeno diferente diseñado para impulsar la maduración de las células B hacia los anticuerpos VRC01.
A la semana 24, 94 por ciento de los participantes presentó respuestas de células B de la clase VRC01 con cinco o más residuos clave en la cadena pesada, características asociadas con una etapa más avanzada de maduración. La frecuencia alcanzó aproximadamente una célula de esa clase por cada 8 mil células B de memoria IgG.
Los resultados no prueban todavía la generación de anticuerpos ampliamente neutralizantes en el suero. Algunos anticuerpos aislados pudieron neutralizar variantes del VIH altamente sensibles que carecían de un sitio de glicosilación, pero aún se requieren más refuerzos para enfrentar virus con una envoltura completa.
“Creemos que el ARNm probablemente será un facilitador crítico para las pruebas clínicas y el desarrollo de una vacuna contra el VIH”, sostuvo Schief.
El investigador explicó que la plataforma permite fabricar los numerosos productos vacunales necesarios en plazos y con recursos más viables.
Para el ensayo IAVI G002 se observó aproximadamente el doble de hipermutación somática que con el mismo inmunógeno administrado como proteína con el adyuvante AS01B, aunque los científicos todavía desconocen la causa de esa diferencia.
Sin embargo, el avance preclínico más completo se obtuvo con una estrategia dirigida a los anticuerpos de la clase BG18, que reconocen el sitio del glicano V3 de la envoltura del VIH.
Evidencia preclínica y el reto de la simplificación
El régimen comenzó con una inmunización inicial mediante N332-GT5 y continuó con siete refuerzos posteriores de proteínas acompañadas de adyuvantes.
La vacunación produjo anticuerpos considerablemente neutralizantes tanto en células B de memoria como en el suero de primates no humanos.
En el animal con la mejor respuesta, el suero neutralizó 51 de 61 virus de un panel seleccionado por su sensibilidad a BG18 y alcanzó una amplitud equivalente a 84 por ciento de la obtenida con el anticuerpo de referencia.
“La respuesta es sí: logramos inducir anticuerpos extensamente neutralizantes, no sólo en la memoria, sino también en el suero de primates no humanos”, afirmó Schief.
El investigador consideró que el hallazgo demuestra que una secuencia diseñada de inmunógenos puede mantener y madurar determinados linajes de células B hasta generar anticuerpos de amplio alcance. No obstante, reconoció que el régimen es demasiado complejo para trasladarlo directamente a la práctica.
“No creo que las personas quieran una vacuna que tenga siete refuerzos después de la inmunización inicial. Son muchas visitas a la clínica”, dijo, en traducción del inglés.
Mendes Silva explicó que los primates no humanos son fundamentales para evaluar estas estrategias porque tienen un sistema inmunitario más cercano al humano que el de los ratones, los cuales poseen un repertorio diverso de genes de anticuerpos y permiten estudiar regímenes prolongados, tomar muestras repetidas y evaluar la duración de las respuestas.
El programa de Amsterdam UMC utilizó el inmunógeno GT1.1, seguido por un refuerzo basado en BG505. En el grupo humano que recibió la dosis alta, GT1.1 activó células B con características de la clase VRC01 en 71 por ciento de los participantes.
Los investigadores también aislaron una línea de células B que no pertenecía a la clase VRC01, pero cuyos anticuerpos reconocían el sitio de unión a CD4. Antes del refuerzo, uno de esos anticuerpos neutralizó 33 por ciento de un panel de 119 variantes del VIH.
Después del refuerzo con BG505, la línea se expandió, acumuló nuevas mutaciones y produjo versiones más amplias y potentes. El anticuerpo con el mejor desempeño neutralizó 56 por ciento de las 119 variantes evaluadas, incluidas cepas de diferentes subtipos.
“El régimen con GT1.1 y el refuerzo BG505 indujo la primera línea de anticuerpos ampliamente neutralizantes en seres humanos dentro del compartimento de células B de memoria”, explicó Mendes Silva, en traducción del inglés.
La investigadora aclaró que la amplitud fue detectada en anticuerpos aislados de células B de memoria y no como una respuesta neutralizante en el suero del participante. También señaló que la potencia de esos anticuerpos aún era limitada.
“No observamos amplitud en el suero del participante del que aislamos esta línea de células B. Sigue siendo importante comprender cómo llevar esa amplitud al suero y cómo mantenerla para que una vacuna pueda ser protectora”, precisó.
Los investigadores no establecieron una fecha para disponer de una vacuna preventiva contra el VIH.
Schief explicó que aún deben determinar cuáles inmunógenos funcionan mejor en cada etapa, con qué intervalos deben aplicarse y cómo conseguir las respuestas de las células B de memoria a células plasmáticas de larga vida, capaces de secretar anticuerpos de manera sostenida.
También señaló que repetir el mismo inmunógeno no garantiza mejores resultados. En el estudio con primates, un refuerzo que reprodujo el anterior no impulsó de manera apreciable la maduración de las células B ni la producción de anticuerpos ampliamente neutralizantes en el plasma.
Los equipos estudian sistemas de liberación retardada o pulsátil, con los cuales una sola aplicación podría liberar una parte del antígeno de inmediato y otra después, para disminuir el número de inyecciones. Sin embargo, todavía no se conoce el intervalo óptimo entre las inmunizaciones ni la forma más eficaz de transformar las respuestas de memoria en producción duradera de anticuerpos.
Victora planteó que comprender mejor la distancia antigénica entre los inmunógenos podría permitir esquemas más cortos, pero presentó esa posibilidad como una hipótesis y no como un resultado demostrado.
Los obstáculos también incluyen el acceso a adyuvantes aptos para estudios en seres humanos. Schief indicó que, en las vacunas de proteínas purificadas, una dificultad es determinar qué adyuvantes están disponibles para su utilización clínica. En contraste, las vacunas de ARNm poseen la actividad asociada con el propio ARN, las nanopartículas lipídicas o ambos componentes.
El desarrollo requerirá además fabricar varios inmunógenos diferentes, financiar nuevos estudios y probar en seres humanos si un régimen completo puede producir anticuerpos ampliamente neutralizantes con la amplitud, potencia y duración necesarias.
Los ensayos G002 y G003 ya evaluaron candidatos de ARNm, y G003 incluyó participantes de Ruanda y Sudáfrica. Schief subrayó que estos estudios en África son relevantes porque allí se concentra la mayor carga del VIH y la necesidad de una vacuna es particularmente alta.
Los hallazgos muestran que el sistema inmunitario puede ser guiado para activar células B específicas y llevar algunas de ellas hacia anticuerpos capaces de reconocer un amplio conjunto de variantes del VIH. Sin embargo, todavía no prueban que alguno de estos candidatos evite la infección ni permiten anunciar que una vacuna esté próxima.
Antes será necesario reducir el número de aplicaciones, optimizar los inmunógenos, los adyuvantes y los intervalos, conseguir respuestas amplias y potentes en el suero, mantenerlas durante periodos prolongados y demostrar protección en ensayos clínicos.
LGG
